Por: Cristina Roman Vendrell1,2,
Guillermo A. Yudowski1,3 1
2Department of Physiology, School of Medicine, University of Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico.
3Department of Anatomy & Neurobiology, School of Medicine, University of Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico 00901, USA
Palabras clavesdolor, opioides, morfina, tolerancia, receptores opioides, desensitización de receptores, estrategias terapéuticas
Keywordspain, opioids, morphine, tolerance, opioids receptors, receptor desensitization, therapeutic strategies
Resumen
Los efectos farmacológicos y fisiológicos a la morfina se deben a la activación del receptor Mu del sistema opioide. Esta clase de drogas, conocidas como opioides, se encuentran entre las más eficaces para el tratamiento de dolor moderado a severo. Por otro lado, su efectividad a largo plazo se limita por la presencia de efectos secundarios no deseados, incluyendo rápida tolerancia. Esta se caracteriza por la necesidad de dosis más altas para obtener el mismo efecto y el aumento del riesgo de abuso y dependencia.
Múltiples laboratorios han dedicado considerable esfuerzo al estudio de los mecanismos moleculares y de señalización celular involucrados en la progresión de eventos desde la activación de receptores opioides hasta el desarrollo de tolerancia. Este artículo recopila algunos de los mediados por opioides que podrían estar contribuyendo al desarrollo de tolerancia y mecanismos regulatorios las implicaciones de estos mecanismos en el desarrollo de nuevas drogas opioides más selectivas y eficaces.
Abstract
Pharmacological and physiological effects of morphine due to activation of the Mu opioid receptor system. This class of drugs known as opiates, are among the most effective for treating moderate to severe pain. Moreover, its long-term effectiveness is limited by the presence of unwanted side effects, including rapid tolerance. This is characterized by the need for higher doses to get the same effect and increased risk of abuse and dependence.
Several laboratories have devoted considerable effort to the study of the molecular and cellular signaling mechanisms involved in the progression of events from the activation of opioid receptors to the development of tolerance. This article compiles some of the mid opioid regulatory mechanisms that may be contributing to the development of tolerance and the implications of these mechanisms in the development of new, more selective and effective opioid drugs.
Introducción
El sistema opioide tiene un rol fundamental en la modulación y transmisión del dolor. Este se compone de los péptidos opioides y sus receptores que se expresan en el sistema nervioso, especialmente en las áreas que procesan estímulos dolorosos y en órganos periferales, como el corazón, pulmones y sistema digestivo. Actualmente, se han identificado cuatro receptores opioides Mu (MOR), Delta (DOR), Kappa (KOR) y ORL1 que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés). Estos receptores son activados por sus agonistas endógenos (péptidos opioides)-endorfinas, encefalinas, dinorfinas y nociceptin, además de medicamentos analgésicos (drogas opioides, morfina). La Tabla 1 incluye una lista de algunos agonistas opioides utilizados clínicamente o en investigación y la localización de cada uno de los receptores.
Los opioides son los agentes más efectivos para el tratamiento de dolor moderado a severo debido a su rapidez y eficacia. Esta efectividad puede verse limitada por la presencia de efectos secundarios no deseados, como su abuso y tolerancia. Por tal razón, se ha estudiado extensivamente los mecanismos celulares y moleculares de este sistema.
Estudios de investigación (básica y clínica), incluyendo nuestro laboratorio, están enfocados en conocer la farmacología del receptor opioide y los mecanismos regulatorios de este sistema con el propósito de promover el desarrollo de nuevas drogas más eficientes en reducir el dolor sin los efectos no deseados.
Tolerancia
El uso prolongado de opioides ha sido asociado a la rápida tolerancia y dependencia (Dumas et al, 2008). La tolerancia a opioides se caracteriza por una respuesta reducida a agonistas como la morfina y se presenta como la necesidad de una dosis más alta para obtener el mismo efecto. En modelos experimentales, la tolerancia aguda se puede observar en un periodo de segundos a minutos luego de una sola dosis de opioides (Williams et al, 2001). Este tipo de tolerancia aguda está más relacionada a mecanismos moleculares, como el proceso de desensitización del receptor (reducción en la actividad del receptor) e internalización de receptores el cual conlleva una disminución del número total de receptores activos en la superficie de las células.
Receptor opioide Mu (MOR)
MOR es el receptor opioide principal involucrado en los efectos analgésicos y de recompensa asociados a drogas opioides (Matthes, 1996), como por ejemplo la morfina. Al igual que otros GPCR, los mecanismos de regulación de MOR son iniciados luego de la activación del receptor por sus agonistas y envuelven el envío de señales, la fosforilación del receptor, desensitización del mismo e interacciones con proteínas intracelulares que llevan a la remoción o internalización de los receptores de la membrana plasmática. Luego de ser internalizados, estos pueden ser degradados, generando tolerancia a largo plazo, o devueltos a la membrana para ser activados nuevamente en un mecanismo descrito como reciclado de receptores. Estos procesos regulatorios han sido asociados al desarrollo de tolerancia celular hacia morfina y otros opioides (Zastrow, 2004).
La internalización de receptores es altamente dependiente al agonista. Por ejemplo, morfina no es muy eficiente induciendo internalización de MOR a diferencia de agonistas como DAMGO. Estos mecanismos celulares han sido propuestos como las bases moleculares de la tolerancia a estos agonistas, ya que al no generar internalización los receptores permanecen en la superficie desensitizados, apagados, sin poder enviar señales.
Receptores Kappa, Delta y ORL-1
El modo de regulación de MOR también ha sido documentado para los receptores DOR, KOR y recientemente ORL-1. Estudios han demostrado que KOR es fosforilado, desensitizado e internalizado por agonistas como U50, 488 y dinorfina pero no con otros, como etorpina (Zhang et al, 2003). Al igual que MOR y KOR, la desensitización de DOR está controlada por fosforilación. Por ejemplo, diferentes agonistas causan fosforilación variable del receptor que dirige a DOR a diferentes compartimientos de la célula (Al-Hasini y Bruchas, 2011).
En contraste con los otros receptores opioides, el conocimiento de los mecanismos de regulación de ORL-1 está en etapas muy tempranas. Su regulación depende del agonista y también incluye internalización del receptor. Se ha reportado que el agonista Ro64-6198 promueve una mayor internalización de ORL-1 en comparación con otros agonistas, como el endógeno Nocipeptin (Spampinato et al, 2007).
Estos resultados demuestran que los cuatro receptores presentan mecanismos de desensitización similares. Al mismo tiempo, existe una gran complejidad en los mecanismos específicos de activación e inactivación de receptores y en su señal.
Efectos fisiológicos de receptores opioides
Principalmente asociados a proteínas G inhibitorias, activación de los receptores opioides llevan al cierre de canales de calcio dependientes de voltaje, estimulación de movimiento de potasio que conducen a hiperpolarización neuronal y reducción en los niveles de AMP cíclico (cAMP). En general, esto resulta en reducción de excitabilidad neuronal que disminuye la transmisión de impulsos nerviosos y por ende a los efectos reductores del dolor.
El sistema opioide es uno de los sistemas de transmisión de señales más complejos y diversos. Además de modular señales de dolor, es esencial para otras funciones fisiológicas que incluyen movimiento, estado de ánimo, diuresis, termorregulación y estrés. También tiene funciones regulatorias en los sistemas respiratorio, gastrointestinal y cardiovascular. Por otro lado, el abuso de opioides puede llevar a tolerancia y dependencia física con efectos negativos en las funciones cerebrales, gastrointestinales y cardiovasculares, ente otros (Feng Y. et al, 2013).
Futuro de estudios con opioides
Para entender el fenómeno de tolerancia se debe elucidar los mecanismos moleculares y adaptaciones celulares asociados al mismo. Este ha sido el enfoque de los estudios farmacológicos utilizando modelos celulares y animales. Además, es de mucho interés el estudio de las cascadas de transducción de señal activadas por los diferentes agonistas para identificar los efectos a corto y largo plazo. De esta manera se trata de manipular las cascadas que se activan con el propósito de eliminar los efectos negativos asociados a ciertos agonistas.
El conocimiento del sistema opioide ha ido en aumento exponencial en las últimas décadas. Aun así, quedan muchas preguntas por contestar con respecto a los procesos moleculares de su regulación. Por ejemplo, se desconoce la causa de la variabilidad en los efectos regulatorios de los receptores producidos por diferentes agonistas. Además, luego de ser activado, se desconoce el rol de la localización celular del receptor en la regulación de su función (Williams et al, 2013). Finalmente, todas estas observaciones a nivel molecular deben ser traducidas a la población humana para así promover el desarrollo de drogas opioides con mayor selectividad, eficacia y con funcionalidad clínica.
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