La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune en la cual el propio sistema inmunológico del cuerpo ataca por error el revestimiento de los nervios en el cerebro y la médula espinal.
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune en la cual el propio sistema inmunológico del cuerpo ataca por error el revestimiento de los nervios en el cerebro y la médula espinal. Cuando este revestimiento aislante, llamado mielina, se daña, la comunicación entre las células nerviosas se puede interrumpir. Esto conduce a debilidad muscular, problemas de coordinación y visión y otros síntomas de la enfermedad.
Los expertos estiman que casi medio millón de personas en todo el país viven con esclerosis múltiple. Los medicamentos existentes pueden aliviar los síntomas durante un tiempo al calmar el sistema inmune. Pero en la mayoría de las personas, la enfermedad empeora con el tiempo. Si los científicos pueden desarrollar medicamentos que promuevan la reparación de la mielina en las personas, el daño causado por la esclerosis múltiple podría revertirse.
En investigaciones anteriores, un equipo dirigido por el Dr. Paul Tesar de la Universidad Case Western Reserve y el Dr. Robert Miller de la Universidad George Washington descubrieron que el miconazol, un fármaco antimicótico, activaba las células madre y reparaba el daño de la mielina en ratones. Los investigadores, junto con el Dr. Drew Adams de Case Western Reserve, querían entender exactamente cómo esta droga y otras que se han descubierto estimulan la reparación de la mielina. El estudio fue financiado por el Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y Accidente Cerebrovascular (NINDS, por sus siglas en inglés) de NIH y otros componentes del NIH. Los resultados se publicaron el 25 de julio de 2018 en Nature, junto con un documento de métodos complementarios en Nature Methods.
El equipo utilizó una serie de técnicas de laboratorio para examinar cómo las drogas interactúan con las moléculas en el cuerpo que están involucradas en la producción de mielina. Descubrieron que el miconazol y otras ocho drogas relacionadas bloqueaban una enzima llamada CYP51. El bloqueo de CYP51 alentó a las células madre a formar nuevos oligodendrocitos. Estas son las células que crean los recubrimientos de mielina alrededor de las células nerviosas.
CYP51 es parte de la ruta molecular que produce colesterol. Los investigadores descubrieron que el bloqueo de otras dos enzimas en esa vía también promovía la producción de oligodendrocitos.
El aumento en la producción de oligodendrocitos parece deberse a la acumulación de un tipo específico de precursor de colesterol (llamados esteroles 8,9-insaturados) cuando cualquiera de las tres enzimas estaba bloqueada. Cuando los investigadores trataron las células madre con esteroles 8,9-insaturados, vieron aumentar la producción de oligodendrocitos.
El equipo siguiente examinó más de 3.000 fármacos aprobados y otras moléculas pequeñas por su capacidad para promover la producción de oligodendrocitos. Los diez primeros todos causaron una acumulación de esteroles 8,9-insaturados.
Cuando se probaron en células madre humanas cultivadas en el laboratorio, las drogas o las manipulaciones genéticas que se dirigieron a cualquiera de las tres enzimas provocaron la formación de oligodendrocitos y comenzaron a depositar mielina.
En ratones con daño a la mielina en la médula espinal, la inyección de medicamentos que atacan a una de las enzimas provocó la restauración de la mielina en el tejido dañado.
"Nos quedamos impactados al descubrir que casi todas estas moléculas previamente identificadas comparten la capacidad de inhibir enzimas específicas que ayudan a producir colesterol. Esta idea reorienta los esfuerzos de descubrimiento de fármacos sobre estos nuevos objetivos farmacológicos ", dice Adams.