La artritis reumatoide es la artritis inflamatoria crónica más prevalente. Es una condición heterogénea que requiere el uso de múltiples terapias con diferentes modos de acción para lograr la remisión o al menos una actividad baja de la inflamación.
La artritis Reumatoide (AR), es una condición autoinmune, crónica y sistémica. Proviene de una falla en el sistema inmune en donde el sistema pierde su capacidad para regularse. Esto produce inflamación descontrolada y persistente en la membrana sinovial de las articulaciones, así como en otros tejidos como pulmón, ojos y vasos sanguíneos entre otros.
La artritis reumatoide es la artritis inflamatoria crónica más prevalente. La sinovitis crónica que resulta de esta inflamación puede llevar a la destrucción del cartílago y hueso, causando subluxación y deformidad, así como pérdida de espacio en la articulación lo que lleva a la disminución de rango de movimiento de la articulación afectada. Esto se traduce en pérdida de función e incapacidad.
Es una condición heterogénea que requiere el uso de múltiples terapias con diferentes modos de acción para lograr la remisión o al menos una actividad baja de la inflamación. No hay biomarcadores específicos disponibles o de fácil uso hoy en día que permitan decidir cuál es la mejor droga para cada individuo que padece de la condición excepto una prueba para predecir la respuesta de los pacientes a un anti-TNF (PrismRA). Si usamos otros biomarcadores como el anti-CCP Ab y RF para predecir severidad y prognosis y ayudarnos a dirigir el tratamiento.
En las últimas dos décadas, el tratamiento de la artritis ha evolucionado significativamente y han cambiado los algoritmos de terapia con estrategias de tratamiento dirigido conocido como "treat to target" con metas mas especificas con la remisión como meta final. La introducción de tratamiento con biológicos y antirreumáticos no biológicos ha cambiado de forma significativa las expectativas y prognosis en el tratamiento. Con el fin de prevenir el daño estructural a las articulaciones, la pérdida de función y mantener la calidad de vida, los pacientes con artritis reumatoide se tratan más temprano y de forma más agresiva. Para lograr esto es necesario utilizar medicamentos modificadores de la condición temprano en el tratamiento.
Metotrexato como medicamento modificador de la condición de base.
El metotrexato (MTX) sigue siendo la primera opción en el tratamiento de la artritis reumatoide, ya que es eficaz en la mayoría de los pacientes y aproximadamente una cuarta parte podrían lograr remisión. Por esta razón se considera un medicamento modificador de la condición. Tiene un perfil de toxicidad aceptable y bajos costos. En el manejo de la AR temprana, MTX es recomendado como un fármaco de primera línea por el Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR). Ha demostrado ser eficaz en monoterapia y también es medicamento de base para las terapias combinadas. Cuando el metrotexato no logra controlar la artritis de forma efectiva y/o no se alcanza la remisión se recurre al uso de biológicos modificadores u otros modificadores sintéticos específicos que actúan como inmuno moduladores. Ambos grupos de medicamentos se pueden usar como monoterapia o en combinación con metrotexato para lograr el mejor control y la remisión de la condición.
Los agentes biológicos modificadores de la condición son mayormente anticuerpos monoclonales o receptores que atacan específicamente una molécula en la superficie de la célula soluble ya sea una citosina, un receptor de citosinas o algún antígeno en la membrana celular. Deben ser administrados de forma intravenosa o subcutánea ya que son proteínas. No entran a la célula, pero ejercen su función a través de receptores extracelulares o en la superficie de la célula.
Los inhibidores sintéticos específicos como los inhibidores de JAK. Son moléculas orales pequeñas que actúan de forma intracelular y de forma reversible previniendo la fosforilación de enzimas quinasas conocidas como JAK. Estas enzimas actúan activando de forma intracelular los receptores de citosinas no dependientes de quinasas de tirosina causando forsforilación del receptor y activando a su vez otras proteínas intracelulares que penetran el núcleo para activar la transcripción genética.
Existen varias familias de medicamentos con distintos objetivos (targets) moleculares disponibles para el tratamiento de la AR:
Agentes inhibidores de TNF-alpha
El factor de necrosis de tumor (TNF) es un citosina pro-inflamatoria que desempeña un papel importante en la inflamación crónica en AR. La inhibición de TNF mejora las manifestaciones clínicas del RA y reduce la progresión radiográfica. Existen agentes biológicos dirigidos al TNF aprobados para el tratamiento de la AR: infliximab (INF), etanercept (ETN), adalimumab (ADA), certolizumab (CMZ) y golimumab (GLM). Varios ensayos clínicos de estos compuestos mostraron eficacia excelente en RA von disminucion de síntomas clínicos y retardo o arresto de la progresión radiografica y un perfil de riesgo aceptable al usarlos en combinación con metotrexato. Infliximab fue el primer inhibidor alfa de TNF (TNFi) desarrollado. Es un anticuerpo monoclonal quimérico y requiere aplicación intravenosa cada 4-8 semanas. Etanercept es una proteína de fusión del receptor soluble de TNF y la porción fc de inmunoglobulina, tiene la vida media más corta de TNFi disponible y se administra por vía subcutánea. Adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une al TNF. Certolizumab pegol es un fragmento de Fab anti-TNF pegilado y humanizado. Su estructura lo hace diferente de otros TNFi. Porque tiene mínima a ninguna transferencia placentaria activa, el análisis de los resultados del embarazo favorece a esta droga con respecto a efecto teratogénico y al riesgo de muerte fetal. Golimumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado.
Las comparaciones basadas en análisis de datos indirectos y retrospectivos han demostrado que la eficacia del anti-TNF parece ampliamente similar entre los cinco fármacos. Sin embargo, las características de algunos pacientes podrían sugerir que un inhibidor de TNF es más favorable sobre el otro. Los datos relativos a la seguridad también parecen comparables entre ellos. Un meta análisis de ensayos clínicos de control aleatorios de pacientes con AR tratados con anti-TNF demostró un mayor riesgo de infección grave y de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos en comparación con placebo y los tratamientos farmacológicos antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales.
Bloqueo co-estimulatorio de células T (CD80/86)
Abatacept es una proteína de fusión completamente humana que inhibe la segunda señal requerida para la activación de las células T (al unirse a los antígenos co-estimulatorios CD80 y CD86). Primero fue desarrollado en la formulación intravenosa y luego subcutánea. Abatacept reduce la actividad de la enfermedad en pacientes con respuesta inadecuada a y a inhibidores de TNF. Varios estudios reducción del daño articular radiográfico en pacientes tratados con Abatacept. El estudio ATTEST evaluó abatacept e infliximab frente a placebo en pacientes con AR con respuesta inadecuada al MTX. Después de un año, los eventos adversos, las infecciones graves y las interrupciones debidas al AE fueron menores con abatacept que con infliximab, mostrando un perfil de seguridad y tolerabilidad más aceptable para este fármaco. El ensayo AMPLE (cabeza a cabeza que comparó abatacept y adalimumab ambos combinados con MTX) mostró una eficacia similar basada en el resultado clínico funcional y radiográfico. A pesar de que la frecuencia de AE fue similar en ambos grupos, hubo menos interrupciones debido a AEs e infecciones graves y menos reacciones locales en el sitio de inyección con abatacept, favoreciendo este fármaco.
Inhibidores de interleucina 6 (IL-6)
Hay dos fármacos antagonistas de los receptores de interleucina 6 (anti-IL6) aprobados para el tratamiento de la AR. El tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado dirigido contra el receptor de IL-6 que se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea, y sarilumab, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra la subunidad alfa del complejo receptor de IL-6. Ambas drogas demostraron ser eficaces para los pacientes con respuesta inadecuada a los csDMARDs (drogas antirreumáticas de modificación de la enfermedad sintética convencional) y a los inhibidores de TNF. El estudio ACT-RAY mostró que no había superioridad relevante de TCZ + MTX en comparación con la monoterapia TCZ con respecto a las respuestas clínicas y radiográficas en pacientes con MTX-IR. Como consecuencia, los anti-IL6 han sido recomendados por las guías EULAR en pacientes en monoterapia. Ambas drogas se han comparado con un tratamiento anti-TNF en monoterapia con resultados que favorecen el uso de anti-IL6 como monoterapia ara el tratamiento de la AR.
Rituximab (anti-CD20)
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra CD20 que produce el agotamiento o depleción de células B. Su eficacia se ha demostrado en pacientes que no respondieron a los otros medicamentos modicadores de la condición no biológico. Los pacientes seropositivos tienden a responder mejor a Rituximab que los pacientes seronegativos. El evento adverso más frecuente con Rituximab es la reacción a la infusión. Aunque esta droga produce un agotamiento prolongado de células B, el riesgo para la infección seria era similar entre el placebo y los grupos de RXT.
Moléculas pequeñas: Inhibidores de la quinasa de Janus
Los inhibidores de la quinasa de Janus (JAKi) son la clase más nueva de medicamentos para el tratamiento del RA. Hay cuatro tipos diferentes de proteínas JAKs: JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2 (tirosina quinasa) y hasta ahora, 3 inhibidores diferentes de JAKs están aprobados por la FDA para el tratamiento de la AR: Tofacitinib, Baricitinib y Upadacitinib. Todos estos medicamentos han probado ser útiles en le tratamiento de AR y en retardar o detener la progresión de la condición.
Terapias emergentes
Existen terapias con mecanismos de acción prometedores en proceso de investigación para ser aprobados para el tratamiento de AR.
Otilimab es un anticuerpo monoclonal que inhibe GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), un mediador importante de la respuesta inmune en condiciones inflamatorias. En un estudio fase 2, Otilimab con metotrexate fue bien tolerado y a pesar de no haber alcanzado su objetivo primario, DAS28-CRP remisión, si hubo mejoría al compararlo con placebo en distintas medidas de actividad física como dolor y función física. Esto llevo a un estudio fase 3 el cual se esta llevando a cabo en estos momentos en donde se compara el compuesto vs placebo y otros dos protocolos en donde se compara con tofacitinib y contra sarilumab.
ABX464 es una molécula pequeña que produce una inducción selectiva y específica de miR-124. Un crucial modulador de inflamación en las células del sistema inmune innato que puede proveer una regulacion terapéutica de los tractos fisiológicos afectados en las condiciones inflamatorias. Un estudio fase 2 investiga la seguridad y tolerabilidad de este compuesto en combinación con metotrexato en pacientes con artritis reumatoide de moderada a severa.
Iscalimab (CFZ533) es un anticuerpo monoclonal que bloquea el tracto de activación de CD154-CD40 ya está haciendo desarrollado como un agente inmuno-suspresivo. El tracto de co-estimulación de CD40-CD154 es esencial para la generación de respuesta de anticuerpos dependientes de células T, formación de centros germinales y diferenciación de células B de memoria. En los macrófagos y células dendríticas regula la activación y diferenciación, así como la presentación de antígenos a células T. Debido al mecanismo de acción Iscalimab presenta una terapia prometedora en rechazo de trasplante y desórdenes autoinmunes. Esta terapia se encuentra en etapa fase 1 de investigación para enfermedades como artritis reumatoide, nefritis lúpica y syndrome de Sjogren´s entre otros.
Olokizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea interleucina 6. Cuatro estudios clínicos en el momento evalúan su efectividad en artritis reumatoide de moderada a severa en adultos para los cuales Metotrexato no es adecuado o han presentado una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF.
Los tratamientos aquí discutidos aumentan la probabilidad de manejar la condición de manera exitosa. La evolución de medicamentos que modulan áreas específicas del sistema inmune ofrece opciones de tratamiento que nos ayudan a individualizar el tratamiento y tener más probabilidades de lograr remisión. Es importante de recordar que el diagnóstico temprano de la AR es sumamente importante, así como el tratamiento adecuado para lograr la remisión clínica y mantener al paciente funcionando sin ninguna o con las menores limitaciones posibles.
Las opciones de tratamientos de artritis reumatoide continúan evolucionando y ofrecen mas herramientas para ofrecer una terapia mas dirigida, especifica e individualizada.
Con la excelente respuesta que se logra hoy día al usar estos tratamientos podríamos entonces preguntarnos... ¿Estamos cerca de encontrar la cura para la AR?
No tenemos una cura en el futuro cercano para AR pero ciertamente estamos mas cerca y los avances no cesan en la identificación de células y proteínas del sistema inmune que son importantes en la
pato fisiología de esta enfermedad. Esto lleva a seguir desarrollando nuevos objetivos para regular el sistema inmune y reducir la inflamación que afecta las articulaciones y el sistema en general en pacientes con AR. En el futuro esperamos tener disponibles mas biomarcadores que nos ayuden a escoger el medicamento apropiado para el paciente que padece de artritis reumatoide.
Referencias
Caporali R, Fakhouri WKH, Nicolay C, Longley HJ, Losi S, Rogai V. New Rheumatoid Arthritis Treatments for 'Old' Patients: Results of a Systematic Review. Adv Ther. 2020 Sep;37(9):3676-3691. doi: 10.1007/s12325-020-01435-6. Epub 2020 Jul 23. PMID: 32705531; PMCID: PMC7444401.
Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685–699. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2016;75(1):3–15. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207524
Jasvinder AS, Kenneth GS, Louis Bridges JR, et al. 2015 American college of rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 2016;68(1):1–25. doi:10.1002/acr.22783
van Vollenhoven RF, Geborek P, Forslind K, et al. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 years follow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial. Lancet. 2012;379(9827):1712–1720. doi:10.1016/S0140-6736(12)60027-0
Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, et al. Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1105–1112. doi:10.1136/ard.2008.099861
Bucley CD. Efficacy, patient-reported outcomes, and safety of the anti-granulocyte macrophage colony-stimulating factor antibody otilimab (GSK3196165) in patients with rheumatoid arthritis: a Randomised, Phase 2b, Dose-Ranging Study. Lancet. 2020;2:E677–E688.
Genovese MC, Fleischmann R, Furst D, et al. Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy: outcomes of a Randomised Phase IIb Study. Ann Rheum Dis. 2014;73(9):1607–1615. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204760
Begon-Pescia C, Campos N, Apolit C, Garcel A, Scherrer D. Specific and selective induction of miR-124 in immune cells by the quinoline ABX464: a transformative therapy for inflammatory diseases. Drug Discov Today. 2021.
Espié P, He Y, Koo P, et al. First-inhuman clinical trial to assess pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of iscalimab, an anti-CD40 monoclonal antibody. Am J Transplant. 2020;20(2):463–473. doi:10.1111/ajt.15661
Mellors T, et al. Clinical validation of a blood-based predictive test for stratification of response to tumor necrosis factor inhibitor therapies in rheumatoid arthritis patients. Netw Syst Med. 2020; 3(1):91-104.