Investigadores revelan un prometedor anticuerpo monoclonal con potencial preventivo y terapéutico, derivado de la sangre de un paciente infectado en la primera ola. Previo a su aplicación humana, se planifica un ensayo clínico para validar su eficacia.
Por: Diego Guzmán Aragón
En medio de la pandemia de COVID-19, que ha cobrado millones de vidas en todo el mundo, surge un rayo de esperanza en la forma de un nuevo anticuerpo neutralizante. El estudio publicado en Nature Communications revela que el anticuerpo monoclonal, desarrollado a partir de la sangre de un paciente infectado en la primera ola de la pandemia, ha mostrado eficacia contra las variantes pre-Omicron y las últimas variantes del Omicron SARS-CoV-2.
La propagación del virus entre humanos y otras especies ha llevado a la aparición de varias variantes con una transmisibilidad y capacidad de evasión inmune en constante aumento. La variante Omicron, identificada por primera vez en diciembre de 2021, rápidamente se convirtió en la cepa dominante a nivel mundial, desplazando a las variantes anteriores.
La cepa Omicron presenta más de 30 sustituciones de aminoácidos en comparación con la cepa ancestral de Wuhan, concentradas en el dominio de unión al receptor (RBD) y el dominio N-terminal (NTD), sitios críticos para la respuesta de anticuerpos neutralizantes. La rápida evolución de sublinajes, como XBB.1.5, XBB.1.16 y EG.5.1, ha llevado a un aumento significativo de infecciones y reinfecciones en todo el mundo.
En agosto de 2023, se identificó una variante altamente divergente derivada de BA.2 llamada BA.2.86, que presenta la mutación F486P. Esta variante ha demostrado una mayor afinidad de unión y transmisibilidad RBD-ACE2, emergiendo como una nueva amenaza global.
La continua evolución del SARS-CoV-2 ha generado resistencia a las respuestas de anticuerpos inducidas por vacunas, aumentando las infecciones por vacunas en todo el mundo. En este contexto, los anticuerpos monoclonales neutralizantes (mAb) han sido fundamentales para tratar a pacientes de alto riesgo y proteger a personas inmunodeprimidas.
Resultados de la prometedora investigación
Un avance clave en la investigación del COVID-19 se logró con la identificación de un anticuerpo monoclonal (mAb) altamente efectivo contra las diversas variantes del SARS-CoV-2, incluidas las preocupantes variantes de Omicron. Este mAb, denominado 17T2, demostró una alta capacidad neutralizante y se destacó por su amplio espectro de acción.
El proceso de desarrollo del mAb comenzó con la selección de 380 células B RBD+ (dominio de unión al receptor) circulantes de un individuo que se recuperó de COVID-19 durante la primera ola de la pandemia en España. Estas células B se caracterizaron y se llevó a cabo una transcripción inversa del ARNm, seguida de la amplificación de las regiones de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGHV) y de la cadena ligera variable (IGLV). Cinco mAb, tres derivados de células B de memoria IgG y dos de células B de memoria IgA, se clonaron y generaron como IgG1 monoclonales humanos recombinantes.
La reactividad de estos mAb se evaluó utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), confirmando que el mAb 17T2 tenía la capacidad única de reconocer eficientemente todas las variantes analizadas, incluidas las altamente mutadas de Omicron. Se realizó un análisis de afinidad de unión, confirmando una unión de alta afinidad para todas las variantes probadas.
La funcionalidad de los mAb se probó mediante la capacidad de neutralización contra pseudovirus indicadores del VIH que expresan diferentes proteínas de pico del SARS-CoV-2, abarcando desde la variante ancestral hasta las variantes de Omicron. Todos los mAb neutralizaron los pseudovirus WH1 y D614G, pero solo el 17T2 mantuvo una alta capacidad neutralizante contra todas las variantes probadas, incluidas las variantes Beta, Gamma, Mu, y las variantes altamente mutadas de Omicron BA.1.
El mAb 17T2, perteneciente al clonotipo IGHV1-58/?3-20, demostró ser excepcional en su capacidad para neutralizar todas las variantes del SARS-CoV-2, marcando un hito significativo en la búsqueda de tratamientos efectivos contra el COVID-19 y sus variantes en constante evolución.
Fases avanzadas
El análisis detallado del mAb 17T2 Fab reveló que se adhiere a una extensa y mayormente conservada área en la Proteína de Pico del Virus (RBD), con las mutaciones de las variantes del SARS-CoV-2 situadas en los bordes de la superficie de contacto. Al compararlo con otro mAb, S2E12, que comparte similitudes en la secuencia pero difiere en su capacidad para neutralizar subvariantes altamente mutadas de Omicron, se destacan diferencias clave en cómo interactúan con el RBD.
Los complejos Fabs/spike de 17T2 y S2E12 revelan que ambos se unen de forma paralela al eje más largo del sitio de unión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (hACE2). Sin embargo, el área de interacción de 17T2 con el RBD es más amplia que la de S2E12, incluyendo el área de interacción de este último. Además, aunque las estructuras de ambos anticuerpos son similares, las cadenas laterales de aminoácidos de 17T2 están más cerca de la superficie del RBD, permitiendo más contactos con residuos conservados.
El papel decisivo de mAb 17T2 en la lucha contra el COVID-19
A pesar de la extensa trayectoria de los investigadores, llegaron a la conclusión de que la mayoría de los mAb aprobados inicialmente habían perdido eficacia contra las variantes altamente mutadas de Omicron; sin embargo, hay un nuevo mAb en desarrollo clínico, se requiere con urgencia el desarrollo de anticuerpos neutralizantes pan-SARS-CoV-2 efectivos contra las variantes actuales y futuras.
El nuevo anticuerpo humano, desarrollado a partir de un paciente infectado con la variante ancestral del SARS-CoV-2, demostró ser panneutralizante, ofreciendo una opción terapéutica adicional en la lucha contra el COVID-19.
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