El estrés afecta la progresión, los mecanismos centrales de percepción de dolor y los parámetros inflamatorios de la endometriosis

Caroline B Appleyard1, Siomara Hernandez1, Marielly Cuevas1, Kenira J. Thompson1, Idhaliz Flores2, and Annelyn Torres-Reverón1
1) Department of Physiology, Ponce Health Sciences University – School of Medicine & Research Institute, Ponce Puerto Rico
2) Department of Microbiology, Department of Ob-Gyn, Co-Leader Puerto Rico Biobank, U54 PSM-MCC Cancer Center Partnership, Ponce Health Sciences University – School of Medicine, & Research Institute, Ponce Puerto Rico

“Las mujeres con endometriosis sufren de altos niveles de estrés debido a los síntomas de la condición, y además por la preocupación por su salud y el posible impacto de la endometriosis en la fertilidad”

Keywords
endometriosis, stress, immune system, endometrial glands

Palabras Claves
endometriosis, estrés, sistema inmunológico, glándulas endometriales

Resumen
El estrés afecta la severidad de la endometriosis. Creemos que es probable que haya una conexión con el sistema inmunológico debido a los niveles observados de mastocitos en el colon y el aumento de los niveles de células inflamatorias en el peritoneo de ratas con endometriosis inducida, similar a lo observado en pacientes con endometriosis. Estos resultados sugieren que las técnicas de manejo estrés pueden ayudar a mujeres que se ven afectadas por la enfermedad a enfrentar y lidiar mejor con sus síntomas además del beneficio directo en la progresión de las lesiones.

Abstract
Stress affects the severity of endometriosis. We believe that there is probably a connection to the immune system due to mast cell levels observed in the colon and increased levels of inflammatory cells into the peritoneum of rats, as this was also observed in patients with endometriosis. The results provide a basis to help identify stress management actions that will help women who are affected by the disease.

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La endometriosis es un trastorno ginecológico definido por la  presencia de glándulas endometriales y estroma fuera de la cavidad endometrial, principalmente en los ovarios, las trompas de Falopio, cul-de-sac y los ligamentos uterinos (Bulun 2009). Esta condición se caracteriza por la inflamación peritoneal, fibrosis, adherencias y quistes ováricos, que resultan en dolor pélvico crónico, dolor durante el coito (dispareunia), períodos dolorosos (dismenorrea) y la infertilidad. Se estima que la prevalencia de endometriosis en mujeres pre-menopaúsicas es de 10%, o sea una de cada 10 (Nnoham 2010). La endometriosis afecta aproximadamente 176 millones de mujeres, niñas y adolescentes en el mundo. Todavía hoy, la endometriosis sigue sin ser completamente entendida y continua incapacitando, afectando la productividad y el estilo de vida de millones de mujeres de todo el mundo (Nnoham 2010, Fourquet 2011).

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El estrés es un componente importante de muchas condiciones crónicas, inflamatorias y recurrentes de la salud. En el plano fisiológico, el estrés puede causar trastornos en la producción de cortisona de las glándulas suprarrenales, afectando la función inmune, aumentando la presión arterial y la frecuencia cardíaca, y afectando el equilibrio hormonal. Entre las células inmunes que se ven afectadas durante este proceso se encuentran los mastocitos que ya han sido previamente identificados infiltrando lesiones de endometriosis peritoneal (Matsuzaki, 1998). En vista de que el estrés puede afectar el sistema inmunológico y, por tanto, el reclutamiento de células inflamatorias como los mastocitos,  es posible que estas células puedan contribuir a la patogénesis del dolor crónico y la inflamación que se observan en la endometriosis. Las mujeres con endometriosis sufren de altos niveles de estrés debido a los síntomas de la condición, y además por la preocupación por su salud y el posible impacto de la endometriosis en la fertilidad. El dolor durante el coito, que es común en mujeres con endometriosis, interrumpe una relación sexual saludable, causando angustia y discordia, lo que lleva a más estrés. Aunque hay pruebas circunstanciales que sugieren que una variedad de técnicas para manejo de estrés y cambios en los cambios de estilo de vida pueden ayudar a las mujeres que sufren de endometriosis (Lark, 1993), hasta recientemente ningún estudio había sido diseñado para determinar si el estrés afecta la progresión o los síntomas de la endometriosis en las pacientes. En la Ponce Health Sciences University, hace aproximadamente 8 años, un grupo interdisciplinario de científicas se dieron a la tarea de demostrar que el estrés puede afectar la progresión de la endometriosis a través de diferentes mecanismos, entre ellos el sistema inmunológico, utilizando  un modelo animal de endometriosis.

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En este estudio se indujo endometriosis intestinal en ratas hembras maduras, mediante un procedimiento quirúrgico, basado en el método de Vernon y Wilson (1985). Después de un corto período de recuperación y de comprobar que su ciclo reproductivo no fue alterado por la cirugía, se expuso a los animales a un protocolo de estrés por 10 días. Este protocolo consiste en nadar en una piscina de plástico  llena de agua (37 ± 1 ° C) durante 60 segundos, diez veces consecutivas cada día. Durante el periodo de estrés, se tomaron varias medidas para determinar si de hecho las ratas habían sentido estrés (por ejemplo, contar el número de “pellets” fecales y los niveles de corticosterone.

Todos los animales fueron sacrificados 60 días después mediante una laparotomía, donde se abrió la cavidad peritoneal y se examinó sistemáticamente la presencia de los implantes. La clasificación de los implantes en términos de grados de crecimiento se realizó según un sistema de clasificación ya establecido por Ingelmo et al., (1999). Básicamente, el sitio de los implantes fue examinados para detectar la presencia y el desarrollo de vesículas o quistes y su diámetro y peso fue medido. Además los animales fueron examinados para detectar signos de inflamación (números de células blancas en fluido peritoneal, niveles de myeloperoxidasa), se tomaron muestras de colon para evaluar los daños macroscópicos y microscópicos, y se examinaron el tejido del cerebro y del cordón espinal para evaluar la expresión de receptores y neurotransmisores de dolor.

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Entre nuestros resultados se encuentran varios hallazgos noveles en este campo de la investigación. Estos estudios demostraron por primera vez que el estrés aumenta el tamaño de las lesiones en las ratas. En el grupo de ratas con endometriosis sin estrés, los animales tenían un promedio total de longitud de la vesícula de  6.57 ± 0.96mm por animal. Esto se vio aumentado a 11,26 ± 5.27mm en el grupo de las ratas con endometriosis que recibieron estrés (Fig. 1 y 2). En adición, observamos que el estrés aumentó la inflamación y el daño macroscópico y microscópico en el tejido del colon. El grupo de ratas con endometriosis y estrés  también tuvo los más altos niveles de MPO al igual que un aumento en la infiltración de células blancas en el líquido peritoneal y mastocitos en el colon (Fig. 3 y 4). También el número de pellets fecales observado en las ratas con endometriosis y estrés fue mayor en comparación con las ratas sin estrés, lo que indica un aumento de los niveles de ansiedad. En adición, el tejido del colon y del útero de las ratas con endometriosis y estrés demostraron tener niveles más altos de Nerve Growth Factor (NGF) y de su receptor especifico (TRK), y niveles abe-rrantes del receptor de dolor conocido como Mu Opiod Receptor (MOR), en un área del cerebro que se conoce juega un rol importante en la regulación del dolor, el “periaqueductal gray” o PAG. Independiente de estrés, las  ratas con endometriosis mostraron tener  niveles bajos de “Corticotropin Releasing Factor (CRF, un neurotransmisor que regula la respuesta a estrés)  en el hipocampo, lo cual sugiere una desregulación en el eje HPA (hipotálamo-pituitaria-adrenal) causado por la endometriosis.  Estos estudios en animales confirman datos que demuestran que el eje HPA está comprometido en pacientes con enfermedades dolorosas crónicas, incluyendo la endometriosis y la dismenorrea. De hecho, hay ya tres estudios independientes, incluyendo el nuestro, que muestran que las mujeres con endometriosis tienen niveles más bajos de cortisol que mujeres sin la condición. Sin embargo los mecanismos subyacentes y las consecuencias fisiológicas de las disfunciones en el eje HPA en estos pacientes todavía son desconocidos. Es importante llevar a cabo estas investigaciones para saber si niveles bajos de cortisol son causa o consecuencia de la endometriosis, y si aberraciones en el eje HPA pueden aumentar el riesgo a enfermedades inflamatorias, lo que explicaría la alta comorbilidad entre la endometriosis y el asma, las alergias y otras afecciones inflamatorias.

Conclusión
Este estudio presenta pruebas por primera vez de los efectos negativos del estrés en la progresión, la inflamación, y la percepción del dolor en un modelo animal de endometriosis. En este modelo la exposición a estrés aumentó la severidad de la enfermedad y también parámetros inflamatorios, y aberraciones en la expresión de moléculas asociadas a la regulación y percepción del dolor. Estos datos sugieren que el estrés modula al sistema inmunológico y al eje HPA, contribuyendo a la fisiopatología de la endometriosis. Nuestros resultados sugieren que el uso de técnicas para el manejo del estrés ofrece alternativas terapéuticas útiles para aminorar los síntomas y progresión de esta condición.

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