Dosificación intermitente de fármacos no ayudaría a pacientes con melanoma

Dosificación intermitente de fármacos contra el cáncer no ayudaría a pacientes con melanoma Tomar descansos de medicamentos para el melanoma no desaceleró el crecimiento de los tumores de los pacientes en un ensayo clínico

Publicado en Science

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Los medicamentos que se concentran y bloquean las señales de crecimiento celular pueden reducir drásticamente los tumores, pero con demasiada frecuencia el cáncer reaparece. Un estudio en ratones que llamó la atención hace 7 años sugirió que estos medicamentos dirigidos funcionarían mejor para reducir los tumores de melanoma si los pacientes con cáncer tomaran un descanso de sus medicamentos cada pocas semanas.

Sin embargo, el primer gran ensayo para probar esta idea descubrió que los tumores de melanoma volvieron a crecer más rápido cuando los pacientes tenían un horario de dosificación tan “intermitente”. Los participantes del estudio tampoco vivieron más tiempo en general que los que recibieron el horario típico de los medicamentos.

Los resultados decepcionantes, que se presentarán hoy en la primera parte de una versión virtual de la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, arrojan agua fría sobre una nueva estrategia para contrarrestar la resistencia a los medicamentos contra el cáncer que se está probando en una serie de ensayos clínicos. 

“Había muchas razones para pensar que esto podría funcionar. … Parecía una idea muy poderosa “, dice el oncólogo Alain Algazi de la Universidad de California (UC), San Francisco, quien dirigió el ensayo de melanoma.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma tienen un gen llamado  BRAF  que contiene una mutación que produce una proteína aberrante que impulsa el crecimiento tumoral. Los medicamentos que bloquean esta proteína mutante tienden a reducir el tamaño de los tumores durante solo unos meses antes de que las células resistentes se hagan cargo. Esta resistencia es “un gran problema” no solo para los compuestos conocidos como inhibidores BRAF, sino también para otros medicamentos contra el cáncer dirigidos, dice Algazi.

Un estudio con ratones  publicado en  Nature  en 2013  sugirió una solución simple pero contraintuitiva. Cuando los investigadores trataron a ratones con melanoma con un inhibidor de BRAF hasta que sus tumores comenzaron a crecer nuevamente, luego se llevaron el medicamento y los tumores se redujeron. Las células resistentes que aparentemente se habían apoderado de las masas se habían vuelto dependientes de la droga. Cuando a los ratones se les administró el medicamento en un horario intermitente, unas pocas semanas después, luego apagado y luego encendido nuevamente, vivieron el doble de tiempo que los que recibieron el medicamento diariamente.

Dichos datos de animales, junto con informes anecdóticos de pacientes cuyos tumores resistentes a los inhibidores de BRAF crecieron más lentamente o se redujeron luego de dejar el medicamento, llevaron al Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI) a lanzar un ensayo de dosificación intermitente de 5 años   en múltiples centros de cáncer en los Estados Unidos y Canadá. Alrededor de 250 pacientes con m elanoma avanzado recibieron una combinación de dos medicamentos de un inhibidor de BRAF y un medicamento llamado inhibidor de MEK, que bloquea otra proteína en la misma vía de crecimiento.

Los 206 pacientes cuyos tumores se redujeron o se estabilizaron después de las primeras 8 semanas de tratamiento diario con este combo se dividieron en dos grupos. Uno recibió los medicamentos diariamente hasta que crecieron sus tumores, mientras que el otro los recibió todos los días durante períodos de 5 semanas intercalados con descansos de 3 semanas.

En el grupo de dosificación intermitente, los tumores de los pacientes comenzaron a crecer nuevamente después de solo 5,5 meses en promedio, en comparación con los 9 meses de los que recibieron el medicamento de forma continua. “Los resultados son lo contrario de lo que esperábamos y todos los datos preclínicos habrían predicho”, dice el investigador del cáncer Antoni Ribas de UC Los Ángeles, co-líder del ensayo. Ambos grupos de pacientes, la mayoría de los cuales recibieron un medicamento de inmunoterapia si sus tumores regresaban, vivieron aproximadamente el mismo período de tiempo en general: aproximadamente el 40% seguían vivos después de 4 años.

El equipo de Algazi ofrece varias explicaciones posibles de por qué los resultados del mouse no se mantuvieron en las personas. Aquellos que recibieron terapia intermitente no recibieron tanto medicamento en general como aquellos en el grupo de terapia estándar (aunque eso también fue cierto en los ratones). Las personas metabolizan los medicamentos más lentamente que los ratones, y algunos estudios en animales sugieren que es posible que las células tumorales dependientes de los medicamentos mueran de manera más aguda en los niveles de los medicamentos. Además, “es posible que existan diferentes mecanismos de resistencia en diferentes pacientes”, dice Algazi. (En el estudio de ratones de 2013, las células tumorales generalmente se volvieron resistentes al aumentar la producción de proteína BRAF).

La última explicación de Algazi tiene sentido para el radiólogo Robert Gatenby del Moffitt Cancer Center. Su equipo ha informado que los médicos pueden usar la terapia intermitente con medicamentos hormonales para el cáncer de próstata para extender la vida, si el programa de dosis se adapta a cada paciente individual mediante el seguimiento del crecimiento de su tumor y modelando su evolución. 

“Cualquier horario fijo como el del [ensayo del NCI] claramente no incorpora la dinámica evolutiva subyacente”, dice Gatenby.

Otros investigadores del cáncer dicen que el jurado aún está fuera del enfoque del juicio del NCI. “No sé si la hipótesis se probó adecuadamente”, dice el biólogo del cáncer Charles Sawyers del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, quien sugiere que la larga vida media del inhibidor de MEK utilizado en el ensayo puede haber sido un problema. El oncólogo Mark Middleton, de la Universidad de Oxford, codirige un ensayo de melanoma similar en el Reino Unido que utiliza un horario de dosificación diferente; Se espera que tenga resultados a finales de este año. Middleton dice que este ensayo y otros ahora en curso “nos ayudarán a decidir si hay circunstancias particulares que se necesitan para que la terapia intermitente sea de utilidad, o si la idea es un fracaso”.

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