Descubren una nueva enfermedad autoinflamatoria humana

Descubren una nueva enfermedad autoinflamatoria humana El Dr. Boyden dijo que la primera pista de que la enfermedad estaba relacionada con la muerte celular fue cuando profundizaron en los exomas de los pacientes.
Agencia Latina de Noticias Medicina y Salud Pública

Científicos de Australia y los Estados Unidos han descubierto e identificado la causa genética de una enfermedad autoinflamatoria humana anteriormente desconocida. Los investigadores determinaron que la enfermedad autoinflamatoria, que denominaron síndrome CRIA (síndrome autoinflamatorio inducido por RIPK1 resistente al escote), es causada por una mutación en un componente crítico de muerte celular llamado RIPK1.

El equipo de investigación estuvo dirigido por la Dra. Najoua Lalaoui y el Profesor John Silke del Instituto de Investigación Médica Walter and Eliza Hall de Australia, y el Dr. Steven Boyden, el Dr. Hirotsugu Oda y el Dr. Dan Kastner del Instituto Nacional de Investigación sobre el Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos. El estudio fue publicado en Nature.

Descubrir CRIA

El Dr. Lalaoui dijo que el equipo de investigación había identificado una nueva enfermedad autoinflamatoria humana y la mutación asociada en una molécula crítica de muerte celular que estaba impulsando la enfermedad.

“Las vías de muerte celular han desarrollado una serie de mecanismos incorporados que regulan las señales inflamatorias y la muerte celular, porque la alternativa es potencialmente peligrosa. Sin embargo, en esta enfermedad, la mutación en RIPK1 está superando todos los controles y equilibrios normales que existen, resultando en muerte e inflamación celular incontrolada”,

dijo.

Enfermedades autoinflamatorias

Las enfermedades autoinflamatorias son causadas por la activación anormal del sistema inmunológico innato, lo que conduce a episodios recurrentes de fiebre e inflamación que pueden dañar órganos vitales. En el artículo, los investigadores describen pacientes de tres familias con antecedentes de fiebre alta episódica y dolorosos ganglios linfáticos inflamados.

Los pacientes, a los que se les diagnosticó una nueva enfermedad autoinflamatoria (síndrome CRIA), tuvieron una serie de otros síntomas inflamatorios que comenzaron en la infancia y continuaron hasta la edad adulta.

El Dr. Boyden dijo que la primera pista de que la enfermedad estaba relacionada con la muerte celular fue cuando profundizaron en los exomas de los pacientes, la parte del genoma que codifica todas las proteínas del cuerpo.

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Secuenciamos todo el exoma de cada paciente y descubrimos mutaciones únicas en el mismo aminoácido de RIPK1 en cada una de las tres familias“, dijo el Dr. Boyden.

“Es notable, como un relámpago que cae tres veces en el mismo lugar. Cada una de las tres mutaciones tiene el mismo resultado – bloquea la división de RIPK1 – lo que muestra lo importante que es la división de RIPK1 para mantener la función normal de la célula”.

agregó.

El Dr. Lalaoui dijo que los investigadores del Instituto Walter y Eliza Hall confirmaron la relación entre las mutaciones RIPK1 y el síndrome CRIA en modelos de laboratorio. “Mostramos que los ratones con mutaciones en el mismo lugar en RIPK1 que en los pacientes de síndrome CRIA tenían una exacerbación similar de la inflamación“, dijo.

Potencial para nuevos tratamientos

El Dr. Dan Kastner, ampliamente considerado como el “padre de la enfermedad autoinflamatoria“, dijo que el equipo de los NIH había tratado a pacientes con el síndrome CRIA con varios medicamentos antiinflamatorios, incluyendo altas dosis de corticosteroides y biológicos. Aunque algunos de los pacientes mejoraron notablemente con un inhibidor de la interleucina 6, otros respondieron menos bien o tuvieron efectos secundarios significativos.

“Entender el mecanismo molecular por el cual el síndrome CRIA causa inflamación ofrece la oportunidad de llegar directamente a la raíz del problema”,

dijo el Dr. Kastner.

El Dr. Kastner señaló que los inhibidores RIPK1 -que ya están disponibles sobre una base de investigación- pueden proporcionar un enfoque centrado en la “medicina de precisión” para tratar a los pacientes.

“Los inhibidores de RIPK1 pueden ser justo lo que el médico ordenó para estos pacientes. El descubrimiento del síndrome CRIA también sugiere un posible papel de RIPK1 en un amplio espectro de enfermedades humanas, como colitis, artritis y psoriasis”,

agregó el padre de la enfermedad autoinflamatoria”.

Muerte y enfermedad celular

Varios laboratorios en el Instituto Walter y Eliza Hall están dedicados a desenmarañar los complicados caminos asociados con la muerte celular. La investigación sobre la muerte celular comenzó en el Instituto en la década de 1980, con el descubrimiento de que las mutaciones en la proteína Bcl-2 podrían mantener vivas las células cancerosas.

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El profesor Silke ha estado estudiando las vías de muerte celular durante más de 20 años, y dijo que RIPK1 era un regulador crítico de la inflamación y la muerte celular.

RIPK1 es una molécula potente“, dijo el profesor Silke. “La célula ha desarrollado una forma de controlar sus efectos, que incluye dividir RIPK1 en dos partes para `desarmar’ la molécula y detener su actividad inflamatoria. En esta enfermedad autoinflamatoria, las mutaciones están impidiendo que la molécula sea dividida en dos partes, resultando en una muerte e inflamación celular incontrolada“.

El profesor Silke dijo que RIPK1 era una proteína compleja, con un papel complicado en las vías de muerte celular.

“Las mutaciones en la RIPK1 pueden provocar una inflamación excesiva, como en el caso de las enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes, y una inflamación demasiado reducida, lo que da lugar a una inmunodeficiencia. Todavía hay mucho que aprender sobre los variados papeles de la RIPK1 en la muerte celular, y cómo podemos enfocarnos efectivamente en la RIPK1 para tratar la enfermedad”,

dijo el profesor Silke.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (EE.UU.), el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia, Cancer Australia, la Fundación Cure Cancer Australia, el Consejo Europeo de Investigación, la Agencia de Cáncer de Victoria y el Gobierno de Victoria.

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