Crean vacuna para eliminar la leucemia mieloide aguda

Crean vacuna para eliminar la leucemia mieloide aguda La vacuna contra la LMA está compuesta por una matriz criogénica que incluye sustancias químicas para atraer y activar las células dendríticas del cuerpo, las cuales pueden iniciar una respuesta inmunológica contra las células cancerosas y proporcionar una inmunidad duradera contra la recurrencia de la enfermedad. Crédito: Instituto Wyss de la Universidad de Harvard.
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La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer mortal de la sangre que se origina en la médula ósea y mata a la mayoría de sus víctimas en un plazo de cinco años. La quimioterapia ha sido el tratamiento estándar de la LMA durante más de 40 años, y aunque a menudo hace que el cáncer entre en remisión, rara vez elimina completamente las células cancerosas, lo que luego lleva a la recurrencia de la enfermedad en casi la mitad de los pacientes tratados.

Los tratamientos agresivos posteriores a la remisión, como la quimioterapia de alta dosis o los trasplantes de médula ósea, pueden reducir la probabilidad de recurrencia, pero muchos pacientes con LMA no son lo suficientemente saludables para tolerarlos.

Ahora, un nuevo estudio presenta un tratamiento alternativo que tiene el potencial de eliminar completamente las células de la LMA: una vacuna inyectable basada en biomateriales que, cuando se combina con la quimioterapia estándar, causa una recuperación completa y duradera de la inmunidad contra la LMA en los ratones.

El estudio fue realizado por investigadores del Instituto Wyss de Harvard para la Ingeniería de Inspiración Biológica, la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson (SEAS) y el Instituto de Células Madre (SCI), y está publicado en Nature Biomedical Engineering.

"Hemos desarrollado anteriormente vacunas contra el cáncer contra tumores sólidos, y teníamos curiosidad por ver si esta tecnología también sería eficaz para tratar un cáncer de sangre como la leucemia mieloide aguda. Los resultados prometedores de la combinación de esta vacuna con la quimioterapia podrían traducirse en vacunas humanas que pueden ser personalizadas pero que ofrecen una comodidad de uso".

dijo el co-autor Nisarg Shah, un ex becario postdoctoral en el laboratorio del miembro principal de la facultad de Wyss, David Mooney, que ahora es profesor asistente en la Universidad de California en San Diego.

Un criogel astuto

Al igual que otras vacunas, la vacuna contra la LMA "enseña" al sistema inmunológico del cuerpo a reconocer a un invasor extraño (en este caso, las células cancerosas de la leucemia mieloide aguda) para que pueda montar un ataque efectivo cuando ese invasor aparezca.

Mientras que las vacunas tradicionales son típicamente líquidas, esta vacuna es un diminuto andamio "criogel" en forma de disco hecho principalmente de dos materiales - polietilenglicol y alginato - que han sido reticulados juntos para formar una matriz. Dos biomoléculas (GM-CSF y CpG-ODN) están incrustadas en el andamiaje para atraer a las células dendríticas del cuerpo y activarlas, junto con antígenos específicos de las células de la LMA (ya sea el contenido de las células muertas de la LMA o un péptido de la proteína WT-1 que las células de la LMA expresan en su superficie).

Las células dendríticas activadas toman los antígenos del sitio de la vacuna y los presentan a las células T, provocando que busquen y destruyan las células LMA y, con suerte, patrullan el cuerpo a largo plazo para destruir cualquier recurrencia de la enfermedad.

Para probar si su vacuna criogénica preparó eficazmente al sistema inmunológico para atacar las células LMA, el equipo la inyectó bajo la piel de ratones sanos, y vio que resultaba en un número mucho mayor de células T activadas cuando se utilizaba como antígeno el contenido de las células LMA o el péptido WT-1, en comparación con los ratones que recibieron las biomoléculas activadoras mediante una inyección tradicional de la vacuna o un andamiaje "en blanco" sin ninguna biomolécula.

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Luego "desafiaron" a los ratones inyectándoles con células de leucemia mieloide aguda que expresan WT-1 para imitar el inicio de la enfermedad. Los ratones que recibieron la vacuna tradicional o un andamiaje en blanco sucumbieron a la enfermedad en un plazo de 60 días, mientras que los que recibieron la vacuna criogénica sobrevivieron.

A los sobrevivientes se les retó con una segunda dosis de células de la LMA después de 100 días y no mostraron ningún signo de enfermedad, lo que demuestra que la vacuna los protegió exitosamente contra la recurrencia.

"Los resultados prometedores de la combinación de esta vacuna con la quimioterapia pueden traducirse en vacunas humanas que pueden ser personalizadas y, al mismo tiempo, ofrecen la conveniencia de la comercialización",

dijo David Mooney.

Debido a que la leucemia mieloide aguda se origina en la médula ósea y las células cancerosas pueden "esconderse" allí para escapar del tratamiento de quimioterapia, el equipo analizó la médula ósea de los ratones. Encontraron grandes cantidades de células T activas y ningún rastro de células de LMA en la médula de los ratones criogénicos vacunados.

Cuando trasplantaron la médula ósea de esos ratones a ratones sanos que luego fueron desafiados con células de LMA, todos los receptores del trasplante sobrevivieron mientras que un grupo de control de ratones sucumbió a la LMA en un plazo de 30 días, lo que indica que la protección inmunológica contra la LMA fue sostenida y transferible.

Resultados inesperados, resultados mejores de lo esperado

Para imitar más de cerca el escenario clínico de un paciente humano que desarrolla LMA, el equipo inyectó su vacuna criogénica en ratones que tenían LMA junto con el régimen estándar de quimioterapia que reciben los pacientes con leucemia mieloide aguda, lo que hace que las células de LMA de división rápida mueran en grandes cantidades.

La respuesta de las células T activadas en los ratones que recibieron la terapia combinada fue seis veces más alta que en los ratones que recibieron quimioterapia más una vacuna líquida tradicional, sugiriendo que el criogel era un vehículo mucho más efectivo para entregar las biomoléculas activadoras al sistema inmune.

Para probar la durabilidad de la respuesta inmune generada por el tratamiento combinado, cosecharon médula ósea de ratones a los que se les administró la vacuna criogénica con el péptido WT-1 junto con la quimioterapia y la transplantaron a ratones sanos. Ninguno de los ratones receptores desarrolló LMA hasta 14 días después del trasplante, lo que indica que los ratones donantes tratados con el combo no tenían células residuales de LMA en su médula. Todos los ratones receptores también sobrevivieron a un desafío posterior con células de LMA, mientras que los ratones que no recibieron médula ósea de un donante murieron dentro de los 31 días.

Pero, cuando los investigadores comenzaron a manipular los componentes de la vacuna para investigar por qué funcionaba tan bien, vieron algo completamente inesperado: las vacunas que no tenían antígeno de LMA en ellas eran tan eficaces para proporcionar protección como las vacunas que contenían o bien el contenido de células de leucemia mieloide aguda o el péptido WT-1.

"Nos sorprendimos definitivamente y realmente no esperábamos este resultado, porque inicialmente pensamos que incluir el antígeno en la vacuna era crítico. Eso nos llevó por algunas vías de investigación que no habíamos considerado anteriormente para intentar comprender lo que estaba sucediendo. Encontramos que las células de la LMA realmente entran en los criogeles con el tiempo, justo donde las células dendríticas ya están concentradas y activadas". Cuando la quimio causa la muerte de un gran número de células de LMA, las células dendríticas pueden recoger sus restos como antígenos y generar una fuerte señal para activar las células T contra la LMA",

dijo el co-autor Alex Najibi, estudiante de posgrado en el laboratorio de Mooney.

El trabajo continúa

Para evaluar más a fondo la eficacia de su vacuna libre de antígenos y de la combinación de quimioterapia, el equipo analizó la médula ósea de ratones con LMA que recibieron la combinación o la vacuna libre de antígenos sola. Encontraron que la vacuna libre de antígenos sola no redujo de manera efectiva la cantidad de células de LMA en la médula o aumentó el número de células T activas, pero la terapia combinada logró ambos objetivos.

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La combinación también causó una disminución en el número de células T reguladoras (Tregs) en la médula, que suprimen la función inmunológica y se cree que es una de las principales razones por las que las células LMA de la médula pueden evadir la detección inmunológica.

El trabajo sobre la vacuna criogénica continúa a lo largo de múltiples hilos de investigación. El equipo de Mooney está examinando cómo podría combinarse con la tecnología de secuenciación para identificar antígenos que son específicos para el cáncer de un solo paciente y crear una vacuna altamente personalizada, y también está explorando sinergias potenciales con la célula T y otras técnicas de transferencia adoptiva. Otros miembros del laboratorio están investigando vacunas libres de antígenos en el contexto del cáncer de mama, así como investigando más a fondo la respuesta que observaron en la LMA.

"Estamos muy entusiasmados con el rendimiento de nuestra vacuna contra la LMA, porque finalmente podría proporcionar una supervivencia a largo plazo y sin recaídas a los pacientes con LMA, ya sea para 'limpiar' las células residuales de LMA en la médula ósea después de un trasplante de células madre, o en pacientes mayores que no pueden tolerar ni trasplantes ni altas dosis de quimioterapia",

dijo Mooney, que también es el núcleo fundador de la Facultad y líder de la plataforma de Inmunomateriales del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard y el Profesor de Bioingeniería de la Familia Robert P. Pinkas en SEAS.

Otros autores del artículo son Ting-Yu Shih y Angelo Mao del Instituto Wyss y SEAS, y David Scadden y Azeem Sharda del Departamento de Células Madre y Biología Regenerativa de la Universidad de Harvard y del Instituto de Células Madre de Harvard.

Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto de Investigación del Cáncer y la Fundación Nacional de Ciencias.

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