Avances en el tratamiento de la dermatitis atópica

Introducción
La dermatitis atópica es más prevalente durante la niñez. Aproximadamente el 60% de los pacientes desarrolla la condición durante el primer año de edad y el 90% para los 5 años. El 70% de los pacientes tiene un historial familiar de atopia (asma, rinitis alérgica y/o dermatitis. La piel de estos pacientes responde de forma exagerada a diferentes estímulos (alérgenos). Los alérgenos pueden ser sustancias en contacto con la piel (fragancias, químicos, fibras de ropa, etc), partículas ambientales por vía aérea (polvo, polen, hongo, contaminantes) y en un menor número de casos, ciertos alimentos (huevo, leche de vaca, maní, soya, mariscos, trigo, entre otros).

Los términos dermatitis atópica y eczema atópico son sinónimos. La prevalencia de la dermatitis atópica en niños en los Estados Unidos es aproximadamente un 10.7%. En algunos estados puede llegar a ser un 18.1%.

Patogénesis La dermatitis atópica tiene una patogénesis compleja que envuelve factores genéticos, inmunológicos y ambientales que llevan a una barrera de piel disfuncional y a una desregulación del sistema inmunológico. Dos factores de riesgo parecen estar consistente y fuertemente asociados al desarrollo de dermatitis atópica: un historial familiar de atopia y mutaciones en el gen FLG. Las probabilidades de desarrollar dermatitis atópica son de 2 a 3 veces más alta en niños con uno de los padres con la condición, y ésta aumenta de 3 a 5 veces si ambos padres padecen la condición. El gen FLG codifica la proteína profilagrina que se degrada en monómeros de filagrina. Casi el 50% de los pacientes con dermatitis atópica tienen al menos un gen FLG mutado. En el estrato córneo la filagrina se incorpora a la envoltura lipídica, interacciona con la keratina y se procesa aún más, degradándose en amino ácidos que asisten en la retencíon de agua.

La filagrina es entonces esencial para la homeostasis y función de barrera epidermal, regulando la permeabilidad de la piel al agua y partículas externas como lo son los alérgenos. Las ceramidas (esfingolípidos) 1 y 3 están reducidas significativamente en los pacientes con dermatitis atópica afectando de igual forma la función de barrera epidermal y por ende sus respuestas inflamatorias.

En las lesiones activas de dermatitis atópica se han encontrado alteraciones en todas las células envueltas en los procesos inflamatorios. Hay un número aumentado de células de Langerhans que tienen a su vez niveles elevados del receptor de alta afinidad para inmunoglobulina E. Esto, contribuye a un estado hiperreactivo en donde las linfocitos T se activan con concentraciones bien bajas de antígenos. Los linfocitos T activados en las lesiones agudas de dermatitis atópica son predominantemente T ayudantes tipo 2 (Th2). Los Th2 producen interleuquinas 4, 5 y 13, que a su vez inducen a los linfocitos B (productores de anticuerpos) a producir niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE). Los macrófagos de pacientes con dermatitis atópica tienen niveles aumentados del receptor de alta afinidad IgE causando una sobreproducción de prostaglandina E2 e interleuquina 10. El AMP cíclico produce una modulación negativa de las respuestas inflamatorias e inmunes. En dermatitis atópica parece haber niveles aumentados de la enzima fosfodiesterasa (inhibe AMP cíclico), ocasionando una hipereactividad inmunológica que lleva a inflamacíon.

Tanto las células cebadas como los basófilos, son estimulados por la IgE liberando histamina en exceso lo que explica en parte el picor en estos pacientes. Otros mediadores de picor deben estar envueltos ya que en la mayoría de los pacientes, el uso de antihistamínicos orales no es suficiente para controlar el picor. La interleuquina 5 es crítica para la sobrevivencia, diferenciación y activación de los eosinófilos y los basófilos.

Los mismos queratinocitos contribuyen al estado de hiper-reactividad produciendo un sinnúmero de citoquinas y quimioquinas. Los eosinófilos humanos producen interlequina 12 que lleva a un eventual cambio hacia lesiones crónicas de dermatitis atópica. En estas lesiones crónicas hay una presencia aumentada de los linfocitos T ayudantes tipo 1 (Th1) e interferón gamma.

Diagnóstico
La dermatitis atópica se diagnostica clínicamente utilizando el historial médico, los signos asociados y la morfología/distribución de las lesiones en piel. En el año 2003 la Academia Americana de Dermatología llegó a un consenso acerca de los criterios que son diagnósticos de la condición. Existen dos hallazgos esenciales que tienen que estar presentes: el prurito y la presencia de lesiones eczematosas crónicas en distribución típica para la edad del paciente (cara, cuello y áreas extensoras en infantes /niños y áreas flexurales en cualquier edad). Existen a su vez unos hallazgos importantes que se observan en la mayoría de los casos y dan apoyo al diagnóstico, a saber: comienzo a temprana edad, historial personal o familiar de atopia, xerosis y reactividad de la inmunoglobulina E.

No existe al presente un marcador bioquímico confiable o específico que pueda distinguir la condición de otras condiciones médicas. La elevación de inmunoglobulina E está presente en un 80% de los casos pero no es un hallazgo específico. Hasta un 55% de la población normal tiene niveles elevados de algún IgE alérgeno-específico.

Otras condiciones médicas como lo son las infecciones parasíticas, ciertos cánceres y enfermedades autoinmunes, pueden tener niveles de IgE elevados. Además, el nivel de la IgE no correlaciona con la severidad clínica entre los pacientes.

Tratamientos Rutinarios
El tratamiento básico de la condición consiste en evitar el contacto con los alérgenos antes mencionados lo más posible y establecer un régimen de hidratación agresiva en toda la piel, combinado con el uso de corticosteroides sobre las áreas enrojecidas y con picor. Es bien frecuente utilizar antihistamínicos orales para controlar el picor. El rascado crónico puede llevar al desarrollo de excoriaciones y laceraciones que se impetiginizan, requiriendo el uso de antibióticos tópicos, orales y en casos severos intravenosos. En ciertas ocasiones en donde la respuesta al tratamiento tópico ha fallado, cursos cortos de esteroides orales ó intravenosos son necesarios para alcanzar una mejoría.

Tratamientos Selectivos
Los inhibidores de la calcineurina tópicos fueron una opción terapeútica innovadora y bien esperanzadora cuando salieron al mercado hace mas de 10 años atrás. El tacrolimus ungüento (0.03 y 0.1%) y el pimecrolimus en crema (1%) fueron aprobados por la Administración Federal de Drogas (FDA en inglés) en los años 2000 y 2001 respectivamente. Los inhibidores de la calcineurina, inhiben la transcripción y liberación de citoquinas inflamatorias y otros mediadores de los linfocitos T. En año 2005 la FDA hizo público una alerta sobre el posible riesgo de cáncer (especialmente linfoma), con el uso de ambos medicamentos. Desde el año 2006 los productos tienen un recuadro negro dentro de su literatura. Esta acción ha causado una disminución significativa en su uso desde entonces. Los estudios a largo plazo en pacientes pediátricos luego de lanzados los productos al mercado de hasta 6.5 años de duración, no han mostrado un aumento de cáncer comparados con la población general. Queda por verse si con el tiempo la acumulación de data positiva, puede revertir el estigma negativo sobre ellos. Al presente, tanto el tacrolimus como el pimecrolimus siguen siendo los únicos tratamientos para la dermatitis atópica que tuvieron indicación para uso prolongado en niños de 2 años en adelante. Por el recuadro negro, la indicación actual es como droga de segunda línea y uso a corto plazo en pacientes de 2 años de edad en adelante que no estén inmunocomprometidos y no hayan respondido a tratamientos convencionales.

Para el año 2014 la Academia Americana de Dermatología publica unas guías para el diagnóstico y manejo de la dermatitis atópica dividida en 4 partes. En estas guías, el uso de los inhibidores de la calcineurina están recomendados tanto para tratamiento agudo como crónico de la condición y son recomendados para evitar el uso prolongado de corticosteroides (con sus ya conocidas secuelas como lo son la atrofia epidermal, descoloración, estrías y posible supresión del eje hipotalámico-hipofisiario).

Solo 4 inmunosupresores orales han mostrado eficacia y relativa seguridad en el manejo de casos severos de dermatitis atópica, a saber: ciclosporina, metotrexato, azatioprina y micofenolato mofetil. Todos deben ser reservados para casos severos y utilizados por médicos con experiencia y conocimiento en las dosis, tiempo de uso y monitoreo de efectos secundarios. Los biológicos son sustancias o agentes basados en proteínas que son producidos por organismos vivos y usados como terapia en contra de varios desórdenes inflamatorios autoinmunes como lo son la psoriasis y la artritis reumatoidea entre otros. Ejemplos de biológicos lo son los anticuerpos monoclonales, receptores solubles y citoquinas. Al presente no hay ningún biológico aprobado por la FDA para el tratamiento de la dermatitis atópica. En un artículo pionero sobre el uso de biológicos en dermatitis atópica publicado en el año 2009 en la revista de la Academia Americana de Dermatología, quedó demostrado que los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (siglas TNF en inglés) como lo son el etanercept. adalimumab e infliximab, no son efectivos en el manejo de la dermatitis atópica. Se evidencia también en ese artículo que interferón gama es el que tiene más evidencia científica de efectividad, pero el alto costo y sus reacciones adversas tipo síndrome viral han limitado su uso. Existen al presente dos estudios randomizados con placebo que evaluaron la efectividad de omalizumab en dermatitis atópica mostrando resultados mixtos. Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado en contra de la inmunoglobulina E (IgE), aprobado por la FDA para asma severa recalcitrante y urticaria crónica idiopática. Existen en la literatura médica varios reportes de casos mostrando muy buena respuesta clínica con el uso del rituximab. El rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido en contra del antígeno CD 20 presente en los linfocitos B. El rituximab tiene aprobación de FDA para ciertos tipos de linfomas/leucemias, artritis reumatoidea que falle a tratamiento con anti-TNF y ciertas poliangitis. Sus posibles efectos secundarios serios como lo son arritmias cardiacas, dolor de pecho, toxicidad renal, reacciones severas en la piel, e inclusive la muerte, han frenado el utilizarlo con frecuencia. Las inmunoglobulinas intravenosas han mostrado muy buena efectividad en el tratamiento de casos severos de dermatitis atópica. Los mejores resultados porcentuales se observan con los niños. Combinaciones de omalizumab/rituximab omalixumab/inmunoglobulinas, también se han reportado en la literatura médica.

Tratamientos en el Horizonte
Varios biológicos están bajo estudio, a saber: el receptor de interleuquina 31 (IL31), IL-22, IL-13 (tralokinumab), IL 12/23 (ustekinumab) e IL-4 (dupilumab). De todos los anteriores, solo dupilumab está en fase 3 de investigación. El dupilumab es un anticuerpo monoclonal humano que se pega a la subunidad alfa del receptor de IL-4 en los linfocitos T ayudantes, bloqueando así su respuesta inmunológica. Este bloqueo también detiene el efecto de la IL-13 sobre los linfocitos T ayudantes. Al presente, esta droga parece ser tan o más efectiva que cualquiera de las opciones sistémicas existentes y con un perfil de seguridad bien alto. Es en resumen la droga más esperada y ofrecerá una esperanza de mejor calidad de vida para muchos pacientes. Los estudios son todos en pacientes mayores de 18 años por lo que su uso en niños, que son la mayoría de los casos, tendrá que esperar. La dosis que muy probablemente sea aprobada es de 300 mg semanales.

Existen dos agentes orales que recientemente han recibido mucha atención como posibles alternativas en el manejo de la dermatitis atópica: apremilast y el citrato de tofacitinib. El apremilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4 aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis psoriática y la psoriasis en placa en el año 2014. Existe un estudio piloto que se originó en el 2011 y aún está en fase 2, sobre el uso de apremilast en la dermatitis atópica.

Los resultados parciales de este estudio publicados en el 2012 en la revista Archivos de Dermatología son alentadores. El inhibidor de la quinasa de Janus 1 y 3 conocido como citrato de tofacitinib, fue aprobado para el tratamiento de artritis reumatoidea en el año 2012. En el año 2015 esta droga no logró que la FDA otorgara la aprobación para su uso en psoriasis, aludiendo carencia de data suficiente en su perfil de seguridad.

Este año, en febrero, una nueva fórmula de liberación extendida fue aprobada para la artritis reumatoidea. En la revista de la Academia Americana de Dermatología de septiembre de 2015, se publicaron los resultados del uso de citrato de tofacitinib en 6 pacientes con dermatitis atópica que habían fallado otras terapias convencionales.

La mejoría que se observó en esos pacientes fue muy buena, pero definitivamente es muy prematuro predecir si estudios como ese se repetirán y si la droga mostrará igual o mejor efectividad. En el año 2015 en el Congreso Mundial de Dermatología se presentó una data preliminar de un estudio fase 2, doble ciego, randomizado y multicéntrico con citrato de tofacitinib al 2% en ungüento.

Este medicamento se le aplicó dos veces al día por 4 semanas a un total de 65 pacientes adultos con dermatitis atópica. Hubo una disminución de un 82% en el índice de área y severidad de la dermatitis comparado con solo un 30% de reducción en el grupo placebo. Otra droga tópica que parece ser prometedora lo es el crisabarole, que es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4. El crisabarole es una molécula pequeña que contiene boro. Esta droga se encuentra en fase 3 de investigación y la data publicada de su efectividad es muy positiva.

Conclusión
La mayoría de los tratamientos actuales se basa en el uso de emolientes, esteroides tópicos y antihistamínicos. En muchos pacientes ese tratamiento tradicional y conservador no es efectivo para controlar la condición. La aprobación de los inhibidores de calcineurina entrando el siglo 21, fue un avance importante en su manejo, pero se quedaron algo distantes de ser las drogas casi milagrosas que esperábamos. Los inmunosupresores orales se utilizan en casos severos, refractarios a tratamiento convencional y han sido útiles, pero sus efectos adversos son un detente para su uso en muchos casos. Aún esperamos esa droga maravillosa que logre ofrecer una efectividad terapéutica que raye en la total supresión de las manifestaciones clínicas de la condición. Como sucedió con la psoriasis, la artritis reumatoidea y las enfermedades gastrointestinales autoinmunes, en los últimos 3 años ha surgido un despertar en la búsqueda de nuevos medicamentos para la dermatitis atópica.

El biológico que está en fase 3 de investigación y que promete ser de excelente eficacia con pocos efectos secundarios lo es el dupilumab (anticuerpo Humano, que se pega a la subunidad alfa del receptor de IL-4 en los linfocitos T ayudantes). Otras drogas tópicas con resultados preliminares muy buenos lo son los inhibidores de fosfodiesterasa 4 y de la quinasa de Janus 1 y 3.

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